Prenant place 2 ans après Human Revolution, en 2029, cette suite nous fait suivre les aventures de Adam Jensen alors qu'il doit poursuivre un groupe de terroristes augmentés.
Le protagoniste possède de nouveaux pouvoirs (augmentations), comme celui de hacker à distance les systèmes électroniques, créer un bouclier autour de lui...
Il est possible de choisir entre une approche directe de combat, ou une approche d'infiltration, comme dans les précédents épisodes.