Tout comme son prédécesseur, Lost Heroes 2 accueille des héros provenant des séries Ultraman, Kamen Rider et Gundam. Les joueurs peuvent sélectionner librement leur équipe de quatre personnages avant d'entrer dans les donjons. Le jeu propose une nouvelle histoire – où les héros sont confrontés à une nouvelle menace liée aux « Fragments of Regis » – se déroulant après les événements du premier volet.
De nouveaux héros sont présents dont Ultraman Ginga, Kamen Rider Wizard, et Unicorn Gunam.
Lors des combats, le principe des affinités des attaques et des faiblesses a été étendu pour donner plus de profondeur au gameplay. De nouvelles voix (personnages) ont été ajoutées, ainsi que des cut-scènes pour renforcer l'immersion pendant les affrontements.
Un « Rush System » fait également son apparition et permettra aux joueurs de déclencher une attaque « Hero Rush » particulièrement puissante. Un timing précis est requis pour la réaliser.