Penny Blood met en scène un monde torturé, à l’ambiance gothique et cauchemardesque. Les joueurs y suivent l'histoire de Matthew, un enquêteur qui se lance dans une sombre enquête internationale à travers les emblématiques années folles, rassemblant des alliés et affrontant des traumatismes dans un monde ravagé par une horreur cosmique, la méchanceté et le chaos. Les joueurs feront le tour du monde, passant des États-Unis à l'Europe et à l'Asie, et exploreront des nations qui se reconstruisent à la suite de l'un des conflits les plus sanglants de l'histoire, inconscients de l'agitation qui se prépare en sous main.

L'histoire de Penny Blood débute avec Matthew Farrell, un détective privé, sorte de loup solitaire à New York, travaillant pour le Bureau des Investigations. Bien qu'il déteste les pouvoirs maudits qu'il a hérités de son père, il utilise ses capacités de transformation par fusion pour traquer les monstres à la demande du Bureau. Un jour, Matthew est chargé d'enquêter sur un étrange incident survenu dans un asile psychiatrique à New York. Après s'être précipité à l'asile, il le trouve grouillant de créatures hideuses et déchaînées. Utilisant son pouvoir caché, Matthew parvient à en sortir victorieux. Afin de découvrir la vérité derrière cet incident, l'enquête de Matthew le mènera de l'Amérique au continent lointain de l'Asie, y compris le Japon et la Chine, ainsi que dans les coins les plus reculés de l'Europe. En chemin, il rencontrera ceux qui se battent pour la vengeance, ceux qui cherchent à utiliser les horreurs aberrantes pour leur propre profit et ceux qui souhaitent simplement détruire. Ainsi, Penny Blood raconte l'histoire d'un homme qui doit devenir ce qu'il cherche précisément à vaincre.

Les différentes cartes de Penny Blood offrent une vue d'ensemble des paysages urbains et des villes qui téléporteront les joueurs dans les années 1920, où ils découvriront le monde tel qu'il était, ignorant les événements horribles qui se dérouleront bientôt. Des rues animées aux sanatoriums obsédants, les joueurs plongeront dans des environnements soigneusement détaillés, tout en achetant des objets primordiaux pour leur quête, en enquêtant sur des événements surnaturels et en combattant des monstruosités stygiennes.

Le système de combat, nommé Psycho Sigil, facile à prendre en main mais difficile à maîtriser, combine la stratégie au tour par tour avec un temps de réaction de déclenchement afin de maximiser le potentiel des attaques, gardant les joueurs sur leurs gardes à chaque rencontre. Les joueurs peuvent embrasser les ténèbres intérieures en utilisant la Fusion pour invoquer les abysses et combattre le feu par le feu, exploitant le pouvoir des ténèbres pour repousser les démons d'où ils viennent. Les interactions avec les créatures démoniaques affecteront les points de santé mentale des héros. Si les joueurs perdent trop de points de santé mentale, leurs alliés succomberont à la folie, gagneront en force et perdront leur sang-froid. Cependant, cette augmentation de puissance pourrait être exactement ce qui est nécessaire pour inverser la tendance au combat.

Yoshitaka Hirota (Shadow Hearts) revient à la barre en tant que compositeur principal pour insuffler un sentiment de terreur et de malaise étrange qui sied à l'atmosphère. Il sera secondé par Akari Kaida (Breath of Fire 3) pour insuffler une forte dose de jazz dans le décor des années folles.