Dragon Quest Monsters : Le Prince des Ombres raconte l'histoire de Psaro, un prince démon maudit qui ne peut faire de mal aux monstres. Il se voit contraint de devenir meneur de monstres et de recruter et combattre à leurs côtés aux quatre coins du monde fantastique de Nadiria. Les saisons changeront au fil de l'aventure et passeront du printemps à l'été, l'hiver, puis à l'automne. Outre des paysages différents, chaque saison rend de nouvelles zones disponibles, et propose des monstres saisonniers spécifiques.

L'un des outils les plus puissants de l'arsenal de Psaro est le système de synthèse évolué qui permet de créer de nouveaux monstres en combinant ceux déjà présents dans son équipe. Les joueuses et les joueurs peuvent faire des essais et débloquer plus de 500 monstres, y compris des favoris de la franchise, des seigneurs des ténèbres et des créatures encore jamais vues. Une fois l'équipe de leurs rêves assemblée, c'est l'heure d'aller en ligne affronter d'autres meneurs de monstres du monde entier.