Monster Hunter Stories 3: Twisted Reflection raconte l'histoire de deux nations sur le chemin de la destruction. Au milieu de l'empiètement croissant des cristaux sur les terres d'Azuria et de Vermeil, la découverte d'un œuf mystérieux ramène l'espoir. De la coquille éclot un monstre longtemps considéré comme éteint, un Rathalos. Cependant, cette lueur cède rapidement la place au désespoir lorsqu'un second monstre émerge de l'œuf. Les Rathalos jumeaux partagent la même marque que ceux d’Azurécailles, des présages de destruction qui renvoient à une guerre civile qui s'est déroulée il y a 200 ans. Alors que l'environnement se détériore et que les monstres sont menacés d'extinction, la guerre reprend de plus belle.

Dans cette histoire, le joueur incarne l'héritier d'Azuria. Doté de capacités spéciales qui lui ont permis de devenir le chef des Rangers et le seul Rider de Rathalos du royaume. Ce héros accomplit son devoir avec passion, protégeant les monstres et enquêtant sur les quartz d'œufs. Cependant, un événement bouleversant le pousse bientôt à enquêter sur les étranges phénomènes qui menacent le monde. Dans sa quête de vérité, il part pour les terres interdites au-delà du méridien nord.

Le héros est rejoint dans sa quête par Eleanor, princesse de Vermeil. Troublée par l'aggravation de la situation, elle s'offre comme « otage » à Azuria dans l'espoir d'apaiser les tensions entre les deux nations. Émus par les efforts des Rangers, Eleanor et son cher Monstie Anjanath se joignent à eux, cherchant à découvrir les véritables intentions de sa sœur, la reine de Vermeil. Liés par l'ombre de la calamité, ils entrent dans le torrent du destin et s'aventurent en terrain interdit.