Dans Nioh 3, les joueurs incarnent Tokugama Takechiyo, destiné à devenir le prochain Shogun dans le Japon tumultueux de l’époque Sengoku. Dans l’ombre, le jeune frère de Takechiyo, Tokugawa Kunimatsu, rongé par la haine envers la succession de son frère, complote pour le renverser. Armé d’une sinistre force il lance une horde de yokais dans un assault féroce contre Takechiyo, mettant brusquement fin à l’ère de paix et plongeant le Japon dans l’enfer. Guidé par le mystérieux pouvoir de son esprit protecteur Kusanagi, Takechiyo transcende le temps pour survivre dans un royaume en détresse et devenir shogun.

L’histoire de Nioh 3 se déroulera à une échelle plus grande que jamais dans l’histoire de la série. Elle couvrira différentes époques et régions, notamment le château d’Edo et la région de Tōtōmi pendant la période Sengoku, que les joueurs ont pu explorer dans la démo Alpha, ainsi que Kyoto, la capitale de la période Heian, récemment dévoilée. Les joueurs pourront explorer librement chaque époque dans une expérience en zone ouverte, chacune proposant de magnifiques environnements distincts. Au cours de sa périlleuse quête pour déjouer le complot de son frère, Takechiyo affrontera divers yokais et autres puissants adversaires, tout en relevant les défis du Purgatoire.

Au cours de leur aventure, les joueurs feront la rencontre de nombreux personnages issus de différentes époques, notamment de Takeda Shingen, Minamoto no Yoshitsune et Minamoto no Yoritomo. D’autres figures bien connues des fans croiseront la route de Tokugawa Takechiyo, telles que Hattori Hanzo, Honda Tadakatsu et Saito Fuku. Les acteurs Tao Tsuchiya et Kanata Hongo prêteront leurs voix à de nouveaux personnages de Nioh 3, respectivement Himiko, la mystérieuse reine du Yamatai-koku, et Tokugawa Kunimatsu.